Nature：全新致癌机制，相分离飞轮异常染色质成环，促进癌症发展

肺癌的的发展与抑制剂细胞质内在无序区反之亦然（IDR）的等位基因反常密切也就是说。各种细胞质（还包括基因表达位点、细胞核调节剂和RNA相辅相成细胞）中都的IDR通过滴-滴二者彼此之间（LLPS）构成包容一物，因素从细胞膜器构成和刺激耐受到等位基因基因表达的无数生一物处理过程。

其实质的滴-滴二者彼此之间（LLPS）是常指混合两个不也就是说等位基因性状的处理过程。该处理过程牵涉到在细胞膜核内，并很难构成兼具各种一物理特性的反之亦然，这些反之亦然可以促进肺癌，例如急性白血病的牵涉到的发展。在急性白血病中都，核孔细胞（NUP98或NUP214）的反复染色体易位产生了一种反常混合体，它总是保有核孔细胞 IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基（FG）的串联这样一来重复基因序列。然而，IDR如何导致等位基因出错调控和牵涉到尚不可信。

2021年6月底23日，北卡罗莱纳学院特拉华分校 Gang Greg Wang 开发团队等 Nature 发表了题为：Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development 的数据分析论文。

该数据分析不可否认二者彼此之间是肺癌构成的驱动因素，肺癌通过二者彼此之间获得性状以建立致癌基因表达位点包容一物，这同时进一步提高了它们的等位基因序列抑制剂性并在转换成处理过程中都其会反常三维细胞核骨架的构成。该数据分析是最早将二者彼此之间与肺癌构成联系紧紧的数据分析之一。因为在其他恶性中都观察到了类似的等位基因混合，文章中都阐明的机制也可以断言其他种类的肺癌。

NUP98–HOXA9包含两个细胞质基序和一个相辅相成基因序列。为了数据分析NUP98-IDR在白血病牵涉到中都的功用，数据分析开发团队主要使用敲除了相辅相成基因序列的NUP98-HOXA9（N-IDRWT/A9）。

他们发现，N-IDRWT/A9对1，6-己二醇（一种用于破坏相-二者彼此之间包容体的有毒）处理敏感。纯化的NUP98-IDR（N-IDR）细胞在体外构成滴体包容一物。

为了进一步常指标FG重复基因序列对包容一物构成的pH相反性和多价性的重要性，数据分析开发团队制备了所含不同数量FG重复基因序列的重新分配N-IDR细胞质。他们发现N-IDR包含38个或36个FG以pH相反性的作法重复构成的滴滴，那些包含27个或11个FG的却不能透过二者彼此之间。表明NUP98–HOXA9中都的IDR以价相反和pH相反的作法建立LLPS。

NUP98–HOXA9通过同源骨架反之亦然与DNA相辅相成，导致白血病牵涉到处理过程中都的等位基因失调。整整，数据分析开发团队通过细胞核免疫沉淀和测序化学合成来常指标IDR其会的二者彼此之间对NUP98–HOXA9细胞核抑制剂性的因素。

近期， N-IDRWT/A9兼具显着进一步提高的等位基因序列份额，而与无监督聚类定义的相对于亚类也就是说。此外，高约而外围的极限进一步提高子样峰是N-IDRWT/A9所都有的，并且在发育期和白血病也就是说等位基因富集。

为了进一步常指标IDR其会的LLPS在不也就是说的细胞核抑制剂中都的功用，他们利用了遗传学和药理学的新方法，不可否认IDR其会的LLPS在进一步提高嵌合基因表达位点抑制剂性方面的因果功用，特别是在极限进一步提高子样峰处看到的那些。表明IDR进一步提高混合体的等位基因序列相辅相成并且进一步提高靶等位基因基因表达。

为了测试NUP98–HOXA9通过LLPS构成细胞核反转的能力，数据分析开发团队生成了表达N-IDRWT/A9或N-IDRFS/A9细胞膜的Hi-C图谱，阐释了DNA反转和粘贴彼此之间的相对也就是说性。

为了确定N-IDRWT/A9对Hi-C认识频率的因素，他们聚集了N-IDRWT/A9-和N-IDRFS/A9表达细胞膜中都500个最强烈的N-IDRWT/A9占有位点彼此之间的相互功用除此以外。近期，N-IDRWT/A9反转以基本上与CTCF也就是说的作法构成，与二者彼此之间驱动机制一致。另外，N-IDRWT/A9免疫反转再一连接进一步提高子和靶等位基因彼此之间的连接，支持了混合基因表达位点的IDR通过二者彼此之间在极限进一步提高子样靶点和癌等位基因彼此之间其会DNA反转的观点。

综上所述，该数据分析发现NUP98–HOXA9中都所含的LLPS活性IDR对白血病的牵涉到和致癌等位基因表达程序的基因表达至关重要。这些效应由IDR的能力其会：1）进一步提高基因表达位点与等位基因序列靶点的相辅相成；2）促进进一步提高子和癌等位基因启动子彼此之间的长距离反转。

该数据分析获取了一个致癌性状的原理性确凿，该性状在转换成处理过程中都促进LLPS驱动的基因表达位点相辅相成和3D细胞核重新分配。由于含IDR的LLPS活性分子与最常的肺癌有关，该数据分析阐明的机制也可以断言其他种类的肺癌。

原始出处：

Ahn， J.H.， Dis， E.S.， Daugird， T.A. et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03662-5.